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春天Proswell开启中心影像服务模块|抗肿瘤药物的临床试验设计中影像终点的误差源及对策总结

  • 时间:   2020-08-27      
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春天Proswell与亚洲拥有最大影像团队的MICRON公司已经达成战略合作,双方将秉持“加强中日两国临床试验实施合作,助力医药产业发展”的高度一致理念,为中国创新药企业提供中心影像服务的战略合作。8月24日,春天大学云课堂第三模块“量化影像分析技术在临床研究中的应用和进展”的课程正式上线,第1讲非常荣幸邀请来自日本Micron公司影像评估专家安西真理(劉真)女士做客春天大学云课堂直播间,与行业同仁共话抗肿瘤药物在临床试验设计时影像终点程序中的误差因素和对应方法的那些事。

2002年至2012年FDA批准的抗癌药试验所使用的主要评估终点主要是Disease Free Survival(无病生存期)、Overall Survival(总生存期)、Progression Free Survival(无进展生存期)、Response Rate(缓解率)、Time to Progression(疾病进展时间)及Other (其他)。上述评估终点指标中除了总生存率外,其余终点指标在进行客观的抗肿瘤效果评价时需要从受试者获取的影像数据,再对影像中的病灶进行测量和评估,但不同的肿瘤实验肿瘤测量的精确性有较大的差异。

下述模式图中展示了病灶的体积进行测评流程中所产生的各种误差,左边板块称为影像获取,但必须经过右边板块影像测量,该过程每一个环节都可能存在着不同的误差,主要是系统误差和偶然误差,在影像研究中,偏倚和误差是影响结果准确性的最重要问题。

图片1.png

下图中展示了使用影像进行测量和评估时产生误差的主要来源:

图片2.png

针对可能产生误差的因素,实际上利用影像数据的临床研究中,CRO人员、研究者及外部专家,协同赞助方会初步对实验工作流程进行审查,确定误差原因,并采取措施减少误差,关于误差的原因和降低误差的对策会总结在一个被称为这个影像章程的文档中,具体解决路径如下:

图片3.png

现阶段利用影像数据的临床研究降低误差的对策的答案之一是参考FDA的指导原则:Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards Guidance for Industry 2018,该指导原则叙述了为控制影像研究中的误差应该从哪些方面考虑,并在附录的项目一览表中对影像章程的规定有明确的记载。此外,2020年4月22日CDE发布了《抗肿瘤药临床试验影像终点程序标准技术指导原则》(征求意见稿)针对肿瘤临床试验影像终点相关的技术标准提供了指南。

概括成像过程中的误差总结:

• 在使用RECIST实施多中心临床试验中,按RECIST中所规定的造影剂和层厚需统一等非常重要。
• 在使用Lugano标准实施多中心临床试验中,因为扫描仪的差异和成像条件的差异对图像误差的影响很大,因此必须实施体模试验,决定每个设施的成像条件。
• 不管是利用RECIST标准,还是利用Lugano标准,为有效管理多中心试验中的各设施的成像条件, 运用中央评定机构是非常有用的。

抗癌药开发的影像研究中测量·评定过程的误差及对策

中央评估中通常会有多名医生对同一个病例进行重复阅片,对同一病例进行阅片时阅片医生之间做出PD判断的时期存在一定的不一致率。下表是某CRO发布的评估者之间意见分歧的原因: 

图片4.png

RECIST的评价的各个环节都潜藏着评估失误的原因,应该努力减少其发生率。评估错误的原因可以分为评估者对RECIST的逻辑性的理解不足以及评估者医学判断的失误,但是前者的因素占大多数,在许多情况下,对于逻辑性的理解不足可以通过向评估者提供RECIST的培训,或者是在观看器和报告系统中实施逻辑性检查功能,从而解决对缺乏逻辑的理解。

相关CRO曾对RECIST评估中降低误差的措施/对侧进行了总结:

•聘请RECIST评价经验丰富的医师进行评估;

•为评估医师提供阅片规程手册和培训(教育)资料;

•确认阅读器的性能,实施阅片者的培训;

•为评估医生提供必要的临床信息 (局部治疗史等);

•实施同部位按随访时间顺序阅片;

•实施双独立阅片和裁决;

•设计报告系统的功能等,对评价结果能够实施逻辑检查。

为了保证中央评估的质量,实际操作中会根据每一个实验的需要选择性实施上述所提到的措施,上述对策大多数是以减少RECIST的评估中的错误为目的而实施的,有些措施如实施双独立加上裁决的等也可以减少评估者之间的分歧。

在抗肿瘤药的研发中,利用CT、MRI和PET等医学影像进行评估的影像终点在临床试验中得到了越来越多的利用,在影像扫描中,由于影像设备以及设备的扫描设置等不同,可能会导致最终影像终点发生误差;评估环节中,由于评估者的主观判断的不同或偏差等因素,也可能导致最终影像终点出现误差。本次课程重点介绍在影像终点临床试验中出现的误差因素和对应方法,为临床试验中降低影像测量和评估误差和积极实施对应策略降低误差具有指导意义。

春天Proswell将携手Micron,通过互联网远程收集影像数据、解读影像数据的系统等创新模式,专业技术输出,参与国际多中心试验,为众多医疗产品和医疗器械的临床开发提供影像分析服务,充分发挥在临床研究全过程的专业能力和丰富的创新药研发经验,助力中国创新药,加速医药创新研发,提升诊疗水平,造福更多患者。