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春天大学云课堂第二模块:专项药物毒性精彩总结

  • 时间:   2020-08-07      
  • 作者:   Simon      
  • 来源:   春天proswell     
  • 浏览人数:  238

春天大学云课堂从6月2日-7月28日陆续针对专项药物毒性进行了“关注免疫检查点抑制剂的毒性反应”、“天然免疫调控剂的研发和使用”、“抗结核药物性肝损伤”、“HER2抑制剂在肿瘤中的临床应用进展”共计4期主题分享,小编在此对4次课堂的精华内容进行了总结。

第1期春天大学云课堂邀请到了北京春天医药科技发展有限公司医学发展中心医学总监翟红霞老师,进行“关注免疫检查点抑制剂的毒性反应”的主题分享。

免疫检查点抑制剂及不良反应简介

免疫疗法作为一种有效的新兴癌症治疗方法已被临床广泛接受,其中免疫检查点抑制剂被认为是迄今为止最成功的免疫疗法。与化疗和靶向治疗不同,肿瘤免疫治疗拥有独特的作用靶点,以免疫细胞(T细胞)为靶点并通过增强抗肿瘤免疫反应发挥肿瘤治疗作用,进而带来长期的持续的临床获益。

大量数据显示免疫疗法带来持续显著获益的同时也可能引起机体多个系统的免疫相关不良反应。irAE的出现主要是因为激活的免疫系统不仅作用于肿瘤,还作用于身体其他组织而诱发;发生模式呈剂量依赖性,但非周期依赖性。因此irAE多延迟发作且持续时间较长,可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内,医生在患者随访时需要特别关注。但大多数irAE属于轻至中度,偶尔也会发生危及生命的irAEs,其中皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见;此外,多项研究结果均显示不同检查点抑制剂的irAE发生率和毒性谱存在差异,需要临床应用时加以注意。

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总结:

• 免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时,也可能引起一系列免疫相关不良反应(irAEs);

• 免疫检查点抑制剂所引起的irAEs可累及多个器官,总体发生率较化疗低,耐受性良好;

• 在不同免疫检查点抑制剂中,CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂毒性谱有所差异;

• 免疫检查点抑制剂联合治疗可能导致irAEs发生率增加和发生时间提前。

免疫检查点抑制剂毒性管理策略

免疫检查点抑制剂的毒性反应在人体几乎所有的器官系统都可能发生,其中皮肤毒性、胃肠毒性、内分泌毒性、肺毒性及骨骼肌毒性相对较为常见,但每一类免疫检查点抑制剂的毒性反应管理基本上是大同小异。

• 免疫抑制剂产生的输液反应不是杂质诱发的,而是免疫反应导致的,具有反应迅速的特点;

• 皮肤irAE中以斑丘疹最为常见,根据面积大小进行分级;

• 胃肠道不良反应是最常见的irAE之一,不仅常见于免疫检查点抑制剂,还常见于化疗药和靶向治疗药物,其中以腹泻和结肠炎最为常见;

• 肝脏不良事件较为常见,多种药物均可能引起转氨酶升高,主要分为转氨酶升高、无胆红素升高及转氨酶升高>1级、胆红素1.5*ULN 两种情况考虑;

• 胰腺不良事件的管理需要注意两种情况:一种是淀粉酶/脂肪酶升高(无症状),这一种情况临床较为常见;另一种是评估为急性胰腺炎:具有急性胰腺炎症状体征者需提供标准化的医疗护理,包括住院、积极的液体复苏和镇痛;

• 内分泌irAE中高血糖需要特别注意;

• 肺部不良事件是常见的irAE,也是较为危急的irAE,多表现为肺炎及可见肺实质的局灶性或弥漫性炎症(通常在CT图像上识别为磨玻璃样混浊影);

• 相对上述较为危及的irAEs,肌肉骨骼不良事件危急性相对较低,但也不容忽视。

总结:轻度的irAEs一般而言是可以继续应用的;中度irAEs需要暂停并观察和治疗,

如果转轻可以继续使用,如果加重就需要永久停用;重度irAEs一般需要停用免疫抑制剂。

免疫抑制剂治疗总结

• 皮质类固醇是大多数与免疫治疗相关irAE的主要治疗方法。

a) 常规条件下皮质类固醇早期干预是免疫相关毒性管理的一个关键目的。

b) 尚无证据显示使用皮质类固醇治疗irAE可降低抗肿瘤疗效。

c) 在没有既往输注反应或同步化疗等特殊指征的情况下,考虑到在预防情况下可能会降低免疫治疗的有效性,因此不推荐常规使用皮质类固醇预处理。

d) 类固醇逐渐减量可能需要更长时间(>4周,有时6-8周或更长)以预防irAE复发,特别是肺炎和肝炎。

• 抗TNFα药物(如英夫利昔单抗)在治疗免疫相关性结肠炎和炎性关节炎方面特别有效。

免疫治疗再挑战一般原则

• 在显著的irAE后考虑重启免疫治疗时要谨慎。当重启免疫治疗时应进行密切随访,监测复发症状。

1. 如果再挑战且毒性复现,则永久停止此类免疫治疗。

2. 再挑战之前评估患者的肿瘤情况。如果治疗取得客观疗效(完全或部分),由于毒性再现的风险,重启免疫治疗可能是不可取的,需要与患者讨论重新开始免疫治疗的风险/收益。

• 免疫治疗诱导的重度irAE情况下,通常需要永久停止这类免疫治疗。

• 除了某些情况外,2级irAE可考虑在消退为≤1级时恢复免疫治疗。

• 由于irAE暂停免疫治疗后,重启免疫治疗前需要咨询相应器官专家的意见。

本次课堂翟老师主要分享了免疫检查点抑制剂引起的全身多个系统的毒性反应及其治疗原则,在课堂最后针对免疫抑制剂的治疗和再挑战一般原则进行了总结,希望能够为临床免疫疗法和免疫抑制剂的开发和应用提供帮助。

第2期春天大学云课堂邀请到了清华大学药学院教授、副院长,中药研究院院长尹航教授,进行“天然免疫调控剂的研发和使用”的主题分享。

天然免疫调节剂作为候选药物的研发

尹航教授首先介绍了免疫系统中先天性免疫和获得性免疫两条防线的区别和作用,其中先天性免疫是指微生物的与Toll样受体结合激活免疫系统,导致炎症反应发生并消灭入侵微生物。最早在1998年发现以Toll样受体4为代表Toll样受体家族蛋白在天然免疫中具有重要作用,病毒和细菌可结合Toll样受体激活天然免疫,近年来多位科学家分别因癌症免疫和发现Toll样受体在天然免疫中的作用获得诺贝尔生理学和医学奖。

相关数据显示2019年世界销售药物前10位的药物中有多个TNF-α抑制剂和CD20抑制剂,这些药物均与治疗自身免疫性疾病相关,但导致自身免疫性疾病的机制较多,这也提示自身免疫性疾病的治疗及其新机制药物具有较大的临床和市场需求。

环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、羟氯喹和环孢素A等均是传统合成免疫抑制剂,但临床应用中还需要关注其存在的特殊不良反应,如甲氨蝶呤类药物毒性主要表现在肺损害,肝损害及骨髓抑制。羟氯喹最早作为抗疟疾药物,在最近的新冠治疗使用而得到关注,但羟氯喹存在眼部病变的不良反应以及在治疗新冠方面是否有效需要加以关注。

生物药主要分为抑制炎症细胞因子(如白介素类单抗及TNF-α抑制剂)和抑制淋巴细胞(抑制T细胞和抑制B细胞)两类。贝利尤单抗(BlyS抑制剂)作为狼疮治疗药物,由于近期进入了中国市场而受到关注;以修美乐为代表的的肿瘤坏死因子-α抑制剂在抑制炎症及镇痛上有明确的疗效,可显著改善患者生活质量有显著的改善,但该药物不是从机制上抑制免疫反应,存在一定的局限性。

免疫抑制剂在科研和临床中的应用

近年来TLR的研究备受关注,尹教授团队发现TLR4/MD-2的小分子抑制剂具有特异性抑制神经炎症反应的潜在作用,但还有待进一步明确。另外,尹教授团队创新性发现Lewy body可能是引起神经炎症反应进而引发神经退行性疾病的新机制,同时最新研究发现TLR-2的新型小分子可通过抑制TLR而抑制神经炎症反应,这提示TLR抑制剂可能对治疗帕金森等神经退行性疾病具有潜在作用。

尹教授团队首次发现了TLR8的小分子探针,活性非常高并发现了靶点结合的新模式,目前与北京协和医院合作,通过对类风湿关节炎病人关节液中的指标验证发现靶向TLR8的小分子CU-CPT8m可有效降低RA病人血液样本的炎症因子水平。

市场需求分析

随着生物制剂在国内打开新的局面,我国患者的临床达标治疗率仍然偏低,经一年治疗的患者临床缓解率仅为22%,多种一线药物响应率并不是很高,只能尝试不同的药物,因此TLR新型机制的药物可能具有更好的市场需求。

中药在天然免疫的应用

黄芩作为道地药材主要产于中国北方的黄河流域,在消炎和调节免疫等方面均具有一定作用,现阶段清华大学也正在进行针对黄芩的国际标准的建立,希望能够为中药的国际化做出自己的贡献。

本次课堂尹教授主要分享了天然免疫调节剂的研发、使用以及尹航教授团队在TLR研发中药标准国际化中取得部分工作成果,希望有更多活性、特异性、成药性俱佳的免疫调节剂诞生,在新药研发攻坚克难的道路上,借鉴过去的经验为治疗相关疾病铺平道路。

第3期春天大学云课堂邀请到了上海市公共卫生临床中心结核病研究中心主任卢水华教授,进行“抗结核药物性肝损伤”的主题分享。

2019年WHO数据显示全球预估每年约有1000万新发结核病(Tuberculosis,TB)患者,其中死亡人数约为120万。但目前全球治疗结核疾病的研究和药物相对较少,尤其是新药。现临床针对结核病仍主要是抗结核药物联合治疗,常规是3-4种药物联用,但药物服用后可能出现药物引起的肝功能损伤、肾功能损伤、白细胞水平下降及药物性皮疹等,其中药物性肝损伤的发生率最高。

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日本的曾有研究结果显示利福平、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、氨硫脲及对氨基水杨酸的发生率较高,异烟肼的发生率较低,而链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及环丝氨酸等肾脏代谢的药物基本不发生药物性肝损伤,该结果与其他研究存在一定差异,经过分析认为种族差异可能是导致数据差异的主要原因。

贝塔喹啉是作为新上市的抗结核药物在基础研究中具有较良好的数据;2期的临床研究结果显示在治愈率得到显著提升的同时,死亡率也明显升高,其中肝脏毒性和心衰是主要的死亡原因,而死亡率增加的原因可能是药物引起的不良反应所致,也有可能是疾病本身的原因。

抗结核药物肝损伤诊断

抗结核药物肝损伤的诊断主要分为诊断依据、诊断流程和严重程度分级3个方面。

诊断依据主要分为5点:

• 应用有损肝脏的抗结核药物;

• 有肝损伤症状和/或体征;

• 肝功能异常达到肝损标准;

• 除外其他原因引起的肝损伤;

• 关联性评价。

但临床诊断时常由于缺乏特异性的生物学诊断标志物,潜伏期个体差异显著,临床表现与用药的关系常不明确等原因导致DILI的确诊十分困难。

对于药物性肝损伤的诊断流程,中华医学会肝病学分会及2019欧肝会均有发布相关流程图,按照流程图进行诊断可有效避免弯路、尽量减少人为偏差并提高诊断准确率。

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现阶段国内指南主要将药物性肝损伤分为1-5级,分级对指导治疗具有重要意义,因此药物性肝损伤的严重程度分级需要重视。

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另外,欧洲肝病协会(欧肝会)和国际指南也有相关指南对药物性肝损伤的严重程度进行了分级,基本上与国内指南一致。

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抗结核药物肝损伤的治疗

抗结核药物肝损伤的治疗原则主要分为以下3点:

•停用并防止重新给予引起肝损害的药物;

•早期清除和排泄体内药物;

•密切检测,是否急性肝衰竭?是否有进展为慢性肝衰竭的征象?

相关结核病治疗的国际指南中也对抗结核药性肝损伤的治疗提出了明确的治疗原则,这也是临床治疗必须遵守和掌握的原则。

有研究显示,经过护肝治疗后约80%的患者肝损伤在2周内可恢复正常,而针对重症药物性肝炎与肝功能衰竭则需要采取多种联合治疗。因此,对于抗结核药物性肝损伤需要注重预防。

抗结核药物肝损伤的预防

针对已有肝损(传染性肝病、肝硬化、肝癌及全身疾病的继发等)患者的抗结核用药需要特别注意预防进一步的肝损伤:

可用的药物:链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、紫霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇;

慎用药物:莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸、利奈唑胺;

忌用药物:利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、氨硫脲。

动物实验发现保肝药物可能具有预防抗结核药物肝损伤的作用,但人体实验的数据较少,还有待进一步证实;现已有研究证实以下因素均是出现抗结核药物肝损伤的高危因素:

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目前采用何种药物预防抗结核药物肝损伤的相关文献较多,但普遍缺乏循证依据的数据。通过生物标志物的检测患者是否是药物性肝损伤的易感体质已成为现临床研究的热门方向。

总结:

抗结核药物性肝损伤主要分为预防、诊断和治疗3个方面

预防:抗结核药物调整;预防应用护肝药;

诊断:排除性诊断;分级诊断;早期发现重病人;

治疗:停用抗结核药物;护肝治疗。

本次课堂卢教授主要分享了抗结核药物性肝损伤的临床分析、诊断、治疗和与预防,为抗结核病药物的合理使用提供了指导,受到了创新研发界和产业界的高度关注。

第4期春天大学云课堂邀请到了春天Proswell医学发展中心医学总监赵凯红女士,进行“HER2抑制剂在肿瘤中的临床应用进展”的主题分享。

HER2的基本介绍

人表皮生长因子受体2(HER2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员,已在多个不同肿瘤中发现HER2的扩增和过表达,其中乳腺癌可检测到20%的扩增,15%-20%的过表达,以及2%的突变;在胃癌可以检测到11%-16%的扩增,20%的过表达,3%的突变。 

HER2抑制剂概述

目前,已经获批上市的HER2抑制剂主要分为单抗类(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)(T-DM1、DS-B201)及酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼等)

1998年FDA批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌,中国最早是2002年批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性的乳腺癌,2012批准治疗HER2阳性的胃癌。2007年FDA批准了拉帕替尼治疗HER2阳性的乳腺癌,中国则是在2013年批准拉帕替尼上市,需要注意的是不同类型的抑制剂对HER2靶点的作用机制存在差别。 

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HER2抑制剂在乳腺癌的应用

NeoSphere研究和PEONY研究结果均显示双靶较单靶总体PCR显著提高,证实双靶治疗在新辅助治疗中是HER2阳性乳腺癌的首选。

CKRISTINE研究结果显示T-DM1+帕妥珠单抗治疗组PCR只有44.4%,远低于双靶联合化疗的55.7%;3年生存随访结果显示T-DM1+帕妥珠单抗治疗组DFS率较高,基于上述结果不建议将T-DM1+帕妥珠单抗治疗方案作为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的选择。

TRYPHANA研究(II期)结果显示C组PCR率最高63.6%。TRAIN-2研究(III期)结果显示两组PCR率相当为67%vs68%,该结果显示9周期治疗并未得到更多的获益。上述2项研究证实新辅助治疗中抗HER2双靶联合治疗方案首选紫杉醇联合铂类,治疗周期以6个周期为最佳。

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目前术后标准的新辅助治疗方案是曲妥珠单抗治疗1年,然后联合化疗,但仍有一部分患者在新辅助治疗后仍没有达到病理完全缓解。基于KATHERINE研究结果对于新辅助治疗后没有达到病理完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者术后给予T-DM1辅助治疗能够给患者带来更好的生存获益。 

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另一项APHINITY研究结果提示对于高危人群双靶的新辅助治疗优于单靶,帕妥珠单抗的能够持续降低淋巴结阳性患者的复发风险。

基于上述相关研究结果,目前中国国内共识建议是对于HER2阳性且存在高危复发风险的患者,首先推荐曲妥珠+帕妥珠单抗的双靶辅助治疗,对于已经完成1年的曲妥珠单抗治疗患者如果淋巴结和激素受体同时阳性则建议再选择一年的来那替尼强化治疗。

2020年ASCO会议也提出了针对HER2阳性的升阶梯和降阶梯的治疗策略:

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NCCN指南针对新辅助治疗后PCR患者推荐曲妥珠单抗单药或者双靶治疗1年,如果HR阳性则建议内分泌治疗,对于没有达到PCR患者推荐T-DM1治疗14个周期,如果期间毒性不能耐受可以换成单靶或双靶治疗1年,如果HR阳性了再联合内分泌治疗。

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吡咯替尼是我国自主研发口服不可逆,泛酪氨酸激酶抑制剂,同时能够抑制HER1、2、4的活性,目前已被NMPA批准治疗HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。相关数据显示吡咯替尼联合卡培他滨组显示出了显著疗效,客观缓解率提高了21.4%,分别是78.5%vs57.1%,PFS延长了11.1个月,分别是18.1个月vs7.7个月,疾病进展风险了降低了64%。

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其他关于晚期乳腺癌的药物选择还有以下3项研究,其中第2项DS-B201研究发现该药物存在严重的不良反应:合并肺炎或间质性肺病,所以这类患者是禁止使用该药物。

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2020年NCCN指南推荐晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的优选双靶联合紫杉类化疗,进展后继续选择其他的HER2靶向药治疗。CSCO指南推荐对于没有用过曲妥珠单抗或者用过并且敏感患者的一线治疗方案选择双靶联合紫杉类化疗,或者以曲妥珠单抗为基础的联合治疗。

HER2抑制剂在其他肿瘤中的应用

胃癌:TOGA研究结果显示曲妥珠单抗联合化疗总OS较纯化疗方案显著改善,为13.8个月vs11个月证实了曲妥珠单抗联合顺铂氟尿嘧啶治疗HER2阳性晚期胃癌可以作为一个标准治疗方案。

结肠癌:MyPathway研究和HERACLES研究,基于这两项研究NCCN推荐HER2扩增或者过表达的转移性结直肠癌患者非一线治疗建议采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或者曲妥珠单抗联合拉帕替尼的两种药物组合。 

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非小细胞肺癌:T-DM1治疗HER2突变肺癌篮式研究的亚组结果显示18例晚期HER2阳性的突变型的肺腺癌患者PR率可达44%,mPFS达到5个月。基于该研究结果NCCN指南推荐针对HER2突变的该类患者使用T-DM1,但该研究仅为二期研究,样本量有限,所以NCCN指南推荐级别是2a类。

目前HER2抑制剂在膀胱癌和胆管癌的相关研究正在进行,但都是处于一个早期临床的研究的状态,还需要继续观察。

本次课堂赵凯红老师对HER2抑制剂临床开发的研究及具体案例进行了详细的汇总和分析,为HER2临床研发进展进行了多方位解读,以期对HER2相关药物研发提供更加高效、精准的指导。

随着医学研究的不断深入,医学技术的不断发展,春天大学云课堂通过专项药物毒性相关领域的4期主题分享助力临床药物的研发和应用。春天大学云课堂也将继续根据观众实际需求,划分不同医学领域问题,为行业同道呈现更为实用、更丰富的高品质直播课程!