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福利来了|HER2抑制剂在肿瘤中的临床应用进展

  • 时间:   2020-08-07      
  • 作者:   Simon      
  • 来源:   春天Proswell     
  • 浏览人数:  839

HER2抑制剂在癌症的临床应用进展

近年来,肿瘤生物标志物(TM)广泛地被用于恶性肿瘤的诊断、预后、治疗及对疗效的判断等方面。在相关的TM中,HER-2原癌基因已成为一个研究热点。目前已发现HER-2与多种肿瘤的转移预后都密切相关。现在人们仍在不断深入探索HER-2在肿瘤发生过程中发挥的作用并不断完善与其相关的临床检查和治疗方法。

7月28日下午,邀春天Proswell医学发展中心医学总监赵凯红女士做客春天大学云课堂直播间,主要从临床应用角度,分享HER2抑制剂在肿瘤中的临床应用进展,与广大观众就抗肿瘤药物的生物类似药临床开发进行了紧密互动。

HER2的基本介绍

人表皮生长因子受体2(HER2)官方名称是ERBB2,全称是erb-b2 receptor tyrosine kinase 2,是EGFR激酶家族的一个成员,该家族成员还有HER1、HER3、HER4。HER2可与其他家族成员紧密结合形成异源二聚体,增强激酶介导的下游信号通路的激活。HER2本身缺乏已知的配体,HER3缺乏激酶活性,HER2与HER3结合可以形成一个最强的信号单元,激活关键的信号通路,包括PI3K-AKT通路,而PI3K-AKT通路与大多数肿瘤的发生发展具有密切联系。

HER2的扩增、过表达和突变已在很多肿瘤中被发现,分布也非常广泛,例如在乳腺癌中扩增发生率为20%,过表达发生率为15%-20%,突变发生率为2%的;在胃癌中扩增发生率为11%-16%,过表达发生率为20%,突变发生率为3%,在其他卵巢癌,子宫癌、宫颈癌、肺癌、胆管癌、胰腺啊、结直肠、膀胱、前列腺等多个癌症均可检测到HER2基因的变化。但需要注意根据现阶段的胃癌研究结果,HER2靶点的变化并不一定表明该瘤种能够对HER2抑制剂的靶向治疗产生相关的治疗反应。

HER2抑制剂概述

目前,已经获批上市的HER2抑制剂主要分为3类:单抗类(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)(T-DM1、DS-B201)及酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼等)

从1998年FDA批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌开始,全球陆续批准了多个HER2抑制剂,中国最早在2002年批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性的乳腺癌,2012批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性的胃癌。2007年FDA批准了拉帕替尼治疗HER2阳性的乳腺癌,中国则是在2013年批准拉帕替尼上市.,近十年来HER2抑制剂呈现出蓬勃发展的态势。

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不同类型的抑制剂对HER2靶点的作用机制存在差别。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过与HER2细胞外结构域结合发挥作用,但二者的结合位点存在差别。抗体偶联药物T-DM1、DS-B201通过与HER2胞外结构域结合,释放高细胞毒性的药物,进而显示出靶向性的细胞毒性。小分子抑制剂如拉帕替尼和来那替尼等通过与HER2胞内酪氨酸激酶结构域结合,直接抑制PI3K-AKT通路的激活。另外,ZW25兼具了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗两个靶点的效应,其尚处于早期临床试验阶段,但从机制而言其可能比单一靶点药物作用更好。

HER2抑制剂在乳腺癌的应用

NeoSphere研究:该研究是一个随机开放的II期临床研究,共纳入471例受试者,随机分为4组:A组多西他赛+曲妥珠单抗4周期治疗、B组多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗4周期治疗、C组曲妥珠单抗+帕妥珠单抗4周期治疗、D组多西他赛+帕妥珠单抗4周期治疗;四个周期结束后接受手术,之后再接受辅助治疗(曲妥珠单抗+FEC)。研究结果显示B组PCR率最高可达45.8%,AE发生率较其他组并无显著差异,5年随访DFS%也是B组最高84%,该研究说明双靶治疗在新辅助治疗中的有效性高于单靶治疗。

PEONY研究:该研究是基于亚洲人群(包括中国大陆、台湾、韩国以及泰国)的一项化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗的新辅助治疗的临床研究,一共纳入329例早期或者局部晚期的HER2阳性乳腺癌患者,按照2:1比例分别接受术前四周期双靶+加多西他赛治疗及曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗。研究结果显示双靶较单靶总体pCR(病理完全缓解)率显著提高了17.5%,该研究结果与上述NeoSphere研究结果一致,均证实双靶治疗在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的重要地位。

除了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗方案,其他靶向药物是否也可用于新辅助治疗呢?CKRISTINE研究是一个随机、开放、多中心的III期临床研究,共纳入HER2阳性II期和III期可手术的乳腺癌患者共444例,以1:1比例随机分入多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗组,另一组接受T-DM1+帕妥珠单抗治疗,所有患者共接受6个周期的治疗。研究结果显示T-DM1+帕妥珠单抗治疗组PCR只有44.4%,远低于双靶联合化疗的55.7%;3年生存随访结果显示T-DM1+帕妥珠单抗治疗组DFS率较高,基于上述结果不建议将T-DM1+帕妥珠单抗治疗方案作为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的选择。

关于新辅助治疗中,双靶联合化疗药物如何选择以及治疗疗程如何选择

TRYPHANA研究(II期),共纳入225例受试者,随机分为3组,结果C组pCR率最高63.6%。TRAIN-2研究(III期),共纳入438例受试者,随机分为两组,研究结果显示两组pCR率相当为67%vs68%,该结果显示9周期治疗并未得到更多的获益。上述2项研究证实新辅助治疗中抗HER2双靶联合治疗方案首选紫杉醇联合铂类,治疗周期以6个周期为最佳。

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2020年NCCN指南和CSCO指南均推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗再联合多西他赛或联合多西他赛+卡铂作为新辅助治疗的首选方案。

目前术后标准的新辅助治疗方案是化疗联合曲妥珠单抗治疗1年。但仍有一部分患者在新辅助治疗后仍没有达到病理完全缓解,该部分患者的新辅助治疗方案该怎么选择呢?KATHERINE研究回答了该问题,研究主要针对新辅助治疗后没有达到完全病理缓解的患者,给予T-DM1治疗观察疗效是否优于曲妥珠单抗治疗,结果显示T-DM1组较曲妥珠单抗在疾病复发方面具有显著优势,复发风险降低了50%。基于该研究结果对于新辅助治疗后没有达到病理完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者,推荐术后给予T-DM1辅助治疗,能够给患者带来更好的获益。

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另一项APHINITY研究是一项随机双盲安慰剂对照III期研究,该研究主要考察高危患者双靶辅助治疗较单靶辅助治疗能否得到更多的获益。研究共纳入4805例受试者按照1比1随机分为两组;一组接受P+H方案治疗1年联合紫杉类化疗,另一组安慰剂+曲妥珠单抗治疗1年,然后联合紫杉类化疗。本研究结果显示双靶方案较单靶方案可降低19%的复发风险,两组3年的DFS率分别是94.1%和93.2%,对于淋巴结阳性组统计学差异更为明显,三年DFS率分别是92%和90.2%;对于激素受体阴性组和激素受体阳性组均未观察到联合治疗带来的获益,但随访6年的结果发现总体人群的复发风险下降达到24%,绝对获益从0.9%增加到2.8%,说明随着时间的延长,整体人群整体获益更为明显。该研究提示对于高危人群双靶的新辅助治疗优于单靶,帕妥珠单抗的能够持续降低淋巴结阳性患者的复发风险。

基于上述相关研究结果,建议对于HER2阳性且存在高危复发风险的患者,首先推荐曲妥珠+帕妥珠单抗的双靶辅助治疗,对于已经完成1年的曲妥珠单抗治疗患者如果淋巴结和激素受体同时阳性则建议再选择一年的来那替尼强化治疗。

2020年ASCO会议也提出了针对HER2阳性的升阶梯和降阶梯的治疗策略:

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NCCN指南针对新辅助治疗后pCR患者推荐曲妥珠单抗单药或者双靶治疗1年,如果HR阳性则建议联合内分泌治疗,对于没有达到pCR的患者推荐T-DM1治疗14个周期,如果期间毒性不能耐受可以换成单靶或双靶治疗1年,如果HR阳性则联合内分泌治疗。

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关于晚期转移性乳腺癌的关键研究CLEOPATRA研究是一项随机双盲安慰剂对照III期研究,共纳入808例晚期乳腺癌患者,治疗组接受T+H+P方案,对照组接受T+H+安慰剂方案,中位随访99个月,结果显示双靶治疗组的中位OS高达57.1个月,对照组仅40.8个月,死亡风险下降了31%,8年OS生存率分别是37%和23%,中位PFS达到18.5个月。

因此对于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案推荐首选曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶治疗联合多西他赛。

吡咯替尼是我国自主研发的口服不可逆,泛酪氨酸激酶抑制剂,同时能够抑制HER1、2、4的活性,目前已被NMPA批准治疗HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。在下述II期研究中对于HER2阳性的乳腺癌患者接受吡咯替尼联合卡培他滨,或者拉帕替尼联合卡培他滨治疗。吡咯替尼联合卡培他滨组显示出了显著疗效,客观缓解率提高了21.4%,分别是78.5%vs57.1%,PFS延长了11.1个月,分别是18.1个月vs7.7个月,疾病进展风险了降低了64%。

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其他关于晚期乳腺癌的药物选择还有以下3项研究,其中第2项DS-B201研究发现该药物存在严重的不良反应:合并肺炎或间质性肺病,所以这类患者禁止使用该药物。

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2020年NCCN指南推荐晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的优选双靶联合紫杉类化疗,进展后继续选择其他HER2靶向药治疗。CSCO指南推荐对于没有用过曲妥珠单抗或者用过并且敏感患者的一线治疗方案选择双靶联合紫杉类化疗,或者以曲妥珠单抗为基础的联合治疗。

HER2抑制剂在其他癌症中的应用

胃癌:TOGA研究共入组594例HER2阳性、局部进展复发或转移的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者,治疗方法是曲妥珠单抗联合化疗与单纯的化疗比较,化疗方案是顺铂加氟尿嘧啶或卡培他滨。研究结果显示曲妥珠单抗联合化疗总OS显著改善,为13.8月vs11月,证实了曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性晚期胃癌可以作为一个标准治疗方案。

结肠癌:MyPathway和HERACLES是两项关键的研究。MyPathway研究其中一个亚组包括57例先前接受过治疗的HER2扩增的转移性结肠癌患者,接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶联合治疗,结果显示ORR是32%,37%患者出现3级和4级的不良反应,,其中以低钾血症和腹痛最为常见。HERACLES研究主要考察曲妥珠单抗加拉帕替尼在HER2扩增阳性以及KRAS野生型的晚期结直肠癌的应用。基于这两项研究NCCN推荐HER2扩增或者过表达的转移性结直肠癌患者非一线治疗采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或者曲妥珠单抗联合拉帕替尼的两种药物组合。

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非小细胞肺癌:T-DM1治疗HER2突变肺癌篮式研究的亚组结果显示18例晚期HER2阳性的突变型的肺腺癌患者,结果显示HER2蛋白表达并不能够预测治疗的相关反应,轻微的毒性包括一级和二级的输液反应、血小板减少以及肝酶升高,PR率是44%,mPFS达到5个月。基于该研究结果NCCN指南推荐针对HER2突变的该类患者使用T-DM1,但该研究仅为II期研究,样本量有限,所以NCCN指南推荐级别是2a类。

今年ASCO会议也呈现了最新的DESTINY-Lung01研究结果:

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      除了前面提到的乳腺癌、胃癌,结肠癌和非小细胞肺癌,目前HER2抑制剂在膀胱癌和胆管癌的相关研究正在进行,但都是处于一个早期临床研究的状态,还需要继续观察。   

      随着医学研究的不断深入,医学技术的不断发展,现在人们仍在不断深入探索HER-2在肿瘤发生过程中发挥的作用并不断完善与其相关的临床检查和治疗方法。本次课堂赵凯红老师对HER2抑制剂临床开发的研究及具体案例进行了详细的汇总和分析,为HER2临床研发进展进行了多方位解读, 以期对相关药物研发提供更加高效、精准的指导。春天大学云课堂也将继续根据观众实际需求,划分不同医学领域问题,为行业同道打造出更多高品质直播课程!