• 2
    • 3
    • 4
    • 企业使命
    • 直播预告|肺癌筛查的学术进展:NELSON研究的15年随访结果
    • <
    • >

春天大学云课堂第二模块第3讲抗结核药物性肝损伤--“结核那些事儿”

  • 时间:   2020-07-24      
  • 作者:        
  • 来源:        
  • 浏览人数:  254

7月21日下午, 春天大学云课堂再次开讲,本次课程有幸邀请上海市公共卫生临床中心结核病研究中心主任卢水华教授做客直播间,从临床角度,为大家带来春天大学云课堂第二大模块专项药物毒性的系列讲座“专项药物毒性”之《抗结核药物性肝损伤》专业解读。 

全球最新结核病疫情概览

2019年WHO数据显示全球预估每年约有1000万新发结核病(Tuberculosis,TB)患者,其中死亡人数约为120万,另外HIV相关性TB患者也高达130万,预计死亡人数约为25.1万,这也引起了全世界的一些重视。但目前全球治疗结核疾病的研究和药物相对较少,尤其是新药。

抗结核药物肝损伤发生率及临床分析

目前,针对结核病仍主要是抗结核药物联合治疗,常规是3-4种药物联用,但药物服用后可能出现药物引起的肝功能损伤、肾功能损伤、白细胞水平下降及药物性皮疹等,其中药物性肝损伤的发生率最高,部分严重的肝功能损伤还可能导致患者死亡,因此无论是抗结核药的老药还是新药均需要关注药物性肝损伤,肝损伤也是抗结核治疗和抗结核药物研发中无法回避的问题。 

药物性肝损伤的临床分析可发现抗结核药(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺)的药物性肝损伤的构成比是仅次于中草药汤剂及中成药,需要在临床使用中提高警惕。

日本曾有研究对抗结核药物引发肝损伤的发生频率进行了研究,结果显示利福平、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、氨硫脲及对氨基水杨酸的发生率较高,异烟肼的发生率较低,也提示不同人种的发生率存在差异,而链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及环丝氨酸等肾脏代谢的药物基本不发生药物性肝损伤。

IUATLD的资料显示抗结核药物并不会导致高发生率的肝损伤,不常见(发生率3%-15%)主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、及对氨基水杨酸, 乙胺丁醇发生频率是罕见,而链霉素基本不发生肝损伤,种族差异可能是导致该数据与上述日本的数据存在差异的主要原因。

近年来抗结核新药临床试验数据逐渐披露,但新型抗结核药物引起药物性肝损伤的发生率还有待进一步明确。贝塔喹啉是作为新上市的抗结核药物在基础研究中具有较良好的数据;2期的临床研究结果显示24周治愈率:治疗组77.6%VS安慰剂组57.6%;24周死亡率:治疗组11.4%VS安慰剂2.5%,在治愈率得到显著提升的同时,死亡率也明显升高。其中肝脏毒性和心衰是主要的死亡原因,死亡率增加的原因可能是药物引起的不良反应所致,也有可能是疾病本身的原因。

抗结核药物肝损伤诊断

药物性肝损伤始终是一个无法回避的问题,现阶段已取得了部分共识,但仍存在一定分歧,这也是学科发展过程中的必然结果。

抗结核药物肝损伤的诊断主要分为诊断依据、诊断流程和严重程度分级3个方面。

诊断依据主要分为5点:

•应用有损肝脏的抗结核药物;

•有肝损伤症状和/或体征;

•肝功能异常达到肝损标准;

•除外其他原因引起的肝损伤;

•关联性评价。

但临床诊断时常由于缺乏特异性的生物学诊断标志物,潜伏期个体差异显著,临床表现与用药的关系常不明确等原因导致DILI的确诊十分困难。 

2019年中华结核和呼吸杂志发表的抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)中将确认病例分为以下4项标准:

•用药史:有使用可能引起肝损伤的药物史,且发生时间与DILI发病规律一致;

•停药后异常肝脏生化指标迅速恢复;

•排除其他病因或疾病所致的肝损伤;

•再次用药反应阳性。

符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项,或前3项中有2项符合,加上第(4)项,均可确诊。而对于疑似病例主要采用1993年修订的国际共识中的Roussel Uclaf Causality评分表(RUCAM)进行量化评估。

对于药物性肝损伤的诊断流程,中华医学会肝病学分会及2019欧肝会均有发布相关流程图,按照流程图进行诊断可有效避免弯路、尽量减少人为偏差并提高诊断准确率。

如果患者合并其他药物时可能不一定是抗结核药引起的药物性肝损伤,需要在临床中加以区分。

现阶段国内指南主要将药物性肝损伤分为1-5级,分级对指导治疗具有重要意义,因此药物性肝损伤的严重程度分级需要重视。

另外,欧洲肝病协会(欧肝会)和国际指南也有相关指南对药物性肝损伤的严重程度进行了分级,基本上与国内指南一致。

抗结核药物肝损伤的治疗

目前,抗结核药物肝损伤的治疗原则主要分为以下3点:

•停用并防止重新给予引起肝损害的药物;

•早期清除和排泄体内药物;

•密切检测,是否急性肝衰竭?是否有进展为慢性肝衰竭的征象?

相关结核病治疗的国际指南中也对抗结核药性肝损伤的治疗提出了明确的治疗原则,这也是临床治疗必须遵守和掌握的原则。

相关研究通过多因素logistic回归分析得出以下结论:

• 血清白蛋白(Alb);

• 总胆汁酸(TBA);

• 直接胆红素(DBil);

• 凝血酶原时间(PT)。

其中Alb值越低,预后差的可能性越高,而TBA、DBil、PT值越高则预后差的可能性越大

有研究显示,经过护肝治疗后,约80%的患者肝损伤在2周内可恢复正常,这也需要临床特别注意,而针对重症药物性肝炎与肝功能衰竭则需要采取多种联合治疗。因此,对于抗结核药物性肝损伤需要注重预防。

抗结核药物肝损伤的预防

针对已有肝损(传染性肝病、肝硬化、肝癌及全身疾病的继发等)患者的抗结核用药需要特别注意:

可用的药物:链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、紫霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇;

慎用药物:INH莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸、利奈唑胺;

忌用药物:利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、氨硫脲。 

抗结核药物肝损伤的预防研究:动物实验中通过应用保肝药物可能具有预防抗结核药物肝损伤的作用,但人体实验的数据较少,还有待进一步证实;但已有研究证实以下因素均是出现抗结核药物肝损伤的高危因素:

目前采用何种药物预防抗结核药物肝损伤的相关文献较多,但普遍缺乏循证依据的数据。通过生物标志物的检测患者是否是药物性肝损伤的易感体质已成为临床研究的热门方向。

对于肝功能恢复后的抗结核治疗的用药选择相关指南已对此进行了规定,先使用链霉素等药物性肝损伤较轻且发生率较低的药物,后续等到患者肝功能逐渐恢复再根据患者具体病情逐渐开始使用利福平等抗结核药物。

总结

抗结核药物性肝损伤主要分为预防、诊断和治疗3个方面

预防:抗结核药物调整;预防应用护肝药;

诊断:排除性诊断;分级诊断;早期发现重病人;

治疗:停用抗结核药物;护肝治疗。

本次课堂卢教授不仅分享了抗结核药物性肝损伤的临床分析、诊断、治疗和与预防,为抗结核病药物的合理使用提供了指导还对目前关于结核病研究的前沿问题、结核诊断技术的临床应用进行了详细的解析,精细化个体方案等方面展开,解读最新的结核病诊治标准、国内外最新的诊治技术和成果,卢教授呼吁各位同道共同努力,使结核病可以得到更标准更规范的进行治疗,对临床试验研究工作具有重要的指导意义。