• 2
    • 3
    • 4
    • 企业使命
    • 鲲鹏奖
    • <
    • >

天然免疫调节剂的研发和使用----听听清华大咖怎么说

  • 时间:   2020-07-10      
  • 作者:   市场部      
  • 来源:   市场部     
  • 浏览人数:  634

7月4日下午,春天大学云课堂继续启航,本次课程有幸邀请到清华大学药学院教授、副院长,中药研究院院长尹航教授做客春天大学云课堂直播间,从研发和临床应用角度,为大家带来春天大学云课堂第二大模块专项药物毒性的系列讲座“专项药物毒性”之《天然免疫调控剂的研发和使用》的主题分享。

天然免疫调节剂作为候选药物的研发

免疫系统相当于机体的保护伞,通过先天性免疫和获得性免疫两条防线能够有效清除致病原。先天性免疫是指微生物的组分与细胞上的Toll样受体结合激活先天性免疫,导致炎症反应发生并消灭入侵微生物。获得性免疫主要指树突细胞激活T淋巴细胞,从而启动获得性免疫,随之发生级联免疫反应,同时伴随抗体和杀伤性细胞生成,两条防线还存在相互调节的作用。

近年来,多位科学家在肿瘤免疫治疗领域(如PD-1/PD-L1的调控)和发现Toll样受体在人天然免疫中的重要作用获得诺贝尔生理学和医学奖。相关数据显示2019年世界销售药物前10位的药物中有多个TNF-α抑制剂和CD20抑制剂,这些药物均与治疗自身免疫性疾病相关,但导致自身免疫性疾病的机制较多,因此探索自身免疫性疾病新机制的药物具有较大的临床和市场需求。

天然免疫是机体内的动态平衡过程,在1998年首次发现Toll样受体4,并以此为代表Toll样受体家族蛋白在天然免疫防御中具有重要作用,病毒和细菌组成分子模式激活了Toll样受体下游的信号通路,进而激活了炎症反应,免疫过度的激活就可能导致自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。

临床上有较多的传统合成免疫抑制剂,如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、羟氯喹和环孢素A等。虽然这些免疫抑制剂广泛应用于临床,但临床应用中还需要关注其存在的特殊不良反应,如甲氨蝶呤广泛应用于类风湿性关节炎、多肌炎及皮肌炎等治疗,但甲氨蝶呤类药物毒性较大,主要表现在肺损害,肝损害及骨髓抑制,需定期进行检查,因此有许多药物需要进一步改进后才能使用。羟氯喹最早作为抗疟疾药物,同时羟氯喹已被批准用于RA、SLE和干燥综合征的治疗,在最近的新冠治疗中将羟氯喹提升到较高的关注度,FDA也曾经一度批准了羟氯喹在新冠上的使用,但羟氯喹存在眼部病变的不良反应以及在治疗新冠方面是否有效需要加以关注。

生物治疗的药物近期发展较快,主要分为抑制炎症细胞因子(如白介素类单抗及TNF-α抑制剂)和抑制淋巴细胞(抑制T细胞和抑制B细胞)两类,其中贝利尤单抗(BlyS抑制剂)作为狼疮治疗药物,近期进入了中国市场而受到关注。另外,肿瘤坏死因子-α抑制剂在抑制炎症及镇痛上有明确的疗效,如修美乐,对患者生活质量有显著的改善。但这类药物不是从机制上抑制免疫反应,因此存在一定的局限性。

免疫抑制剂在科研和临床中的应用

Toll样受体(TLR)是天然免疫的重要蛋白,具有多个类型,19世纪80年代科学家在果蝇体内发现了TLR在天然免疫保护动物机体中具有重要作用。1998年在首次在人体中发现了TLR4可通过特定蛋白质(MD2)结合感受分子模式——脂多糖(LPS)起到激活免疫反应,进而保护自身的作用。

近年来TLR的研究备受关注,不同的TLR靶点药物在临床的不同阶段有较多的临床研究项目在研,研究发现神经胶质细胞引起的神经炎症反应对神经退行性疾病、疼痛等均具有相关性,尹教授团队发现TLR4/MD-2的小分子抑制剂具有特异性抑制神经炎症反应的潜在作用,但还有待进一步明确。另外,尹教授团队创新性发现Lewy body可能是引起神经炎症反应进而引发神经退行性疾病的新机制,同时最新研究发现TLR-2的新型小分子可通过抑制TLR而抑制神经炎症反应,这提示TLR抑制剂可能对治疗帕金森等神经退行性疾病具有潜在作用,该研究目前已在科学杂志和美国新闻网上进行相关报道。

尹教授团队首次发现了TLR8的小分子探针,活性非常高并发现了靶点结合的新模式,目前与北京协和医院合作,通过对类风湿关节炎病人关节液中的指标验证发现靶向TLR8的小分子CU-CPT8m可有效降低RA病人血液样本的炎症因子水平。

市场需求分析

《类风湿关节炎诊断及治疗指南》指出我国大陆地区的RA患病率约为0.2%~0.4%,约有500万患者。随着生物制剂在国内打开新的局面,我国患者的临床达标治疗率仍然偏低,经一年治疗的患者临床缓解率仅为22%,多种一线药物响应率并不高,只能尝试不同机制的药物,因此TLR新型机制的药物可能具有更好的市场需求;另外,其他TLR抑制剂例如:红斑狼疮TLR8抑制剂、硬皮病TLR4抑制剂及帕金森病TLR1/2抑制剂也具有一定的临床和市场需求。

中药在天然免疫的应用

国家重要领导人在新冠疫情阻击战中指出要坚持中西医并重、坚持中西医结合、坚持中西药并用。黄芩作为道地药材主要产于中国北方的黄河流域,在消炎和调节免疫等方面均具有一定作用,现阶段清华大学也正在进行针对黄芩的国际标准的建立,希望能够为中药的国际化做出自己的贡献。

问答环节

1.Q:不同物种间免疫调控存在较大差异,如何减少从动物试验到人体试验的风险?

A:动物模型能否很好反映临床效果一直是药物研发领域的重要课题,体现在药效方面,同时也体现在免疫毒性,如细胞因子风暴。以TLR为例,TLR 8既往的研究较少,主要原因是早期研究时由于经济原因使用啮齿类动物大鼠或小鼠模型,但在该模型上均未发现TLR 8正常的功能,但并不能说明在人的试验里不重要,可能因为没合适的动物模型因而限制了人们对TLR8机理的理解;传统研究上猪作为动物模型是比较合适的选择,但在实验花费上是较大的考量。在实际运用中,用比格犬等其他动物取代也是个折中的方案。因此,不同的天然免疫反应在动物模型中需要重点考量的。

2.Q:免疫抑制剂药物在发挥作用时对正常免疫产生的副作用应该如何平衡?

A:前期动物实验评价中效果较好,但到了临床试验时不一定会有同样的疗效,可能对新的机制有了进一步的理解更有助于获得更好的效果。

3.Q:黄芩的主要有效成分是什么?中药大部分需要复方用药怎么判断是哪位成分在发挥作用?

A:一般认为黄芩苷是黄芩的重要成分,但其在机体中不稳定、极易水解,关于黄芩苷、黄芩素和水解后产物具体哪一个是活性成分还存在不确定性,各国的药典中均有相关体现,对于我国最新2020药典中仅有黄芩苷1个指标成分的确认,其他国家也主要以黄芩苷为指标成分,只有韩国是以4种不同的化合物作为指标成分。

4.Q:利用TLR8激动剂天然免疫方式治疗乙肝相比于传统治疗方式有什么独特的优势?

A:TLR7和8的发生非常类似,都是通过感知单链RNA激活天然免疫,而单链RNA是多种病毒的分子模式,吉利德在2015年前后研究HIV时认为激活TLR7和8或与已有的抗病毒药物联合应用甚至可以治愈某些病毒感染疾病。

本次课堂主要分享了天然免疫调节剂的研发、使用以及尹航教授团队在TLR研发中药标准国际化中取得部分工作成果。免疫调节剂除了应用于传统的抗感染、抗炎等领域,近年来随着癌症免疫疗法的兴起,免疫调节剂作为抗癌药物的“免疫伴侣”颇受追捧。而近期多款治疗自身免疫疾病的药物获得FDA批准,让免疫调节剂更受医药市场的广泛关注。希望有更多活性、特异性、成药性俱佳的免疫调节剂诞生,在新药研发攻坚克难的道路上,借鉴过去的经验为治疗相关疾病铺平道路。