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春天大学云课堂:第二模块开讲,燃爆直播间

  • 时间:   2020-06-05      
  • 作者:        
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春天大学云课堂自上线以来,收获了许多医药行业、临床医生、同行业人员的高度认可和赞誉,获得“粉丝”一路追随,到目前为止,在线学习人次达到6000多次,为医药行业的同仁提供了一个有深度、有态度、有主张的高质量免费学习平台。

6月2日,春天大学云课堂继第一大模块循环系统相关毒性课程后,再次推出第二模块专项药物毒性线上直播课程。来自中国人民解放军总医院第四医学中心心血管内科副主任医师、北京春天医药科技发展有限公司医学发展中心医学总监翟红霞老师再次做客直播间进行《关注免疫检查点抑制剂的毒性反应》的主题分享。 

免疫检查点抑制剂及不良反应简介

免疫疗法作为一种非常有效的新兴癌症治疗方法已被临床广泛接受,免疫检查点抑制剂被认为是迄今为止最成功的免疫疗法。近年来,FDA陆续批准了多个免疫检查点抑制剂的临床适应症,主要包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4 抑制剂,国内也有4家PD-1产品获批上市。

与化疗和靶向治疗不同,肿瘤免疫治疗拥有独特的作用靶点。临床化疗和靶向治疗主要以肿瘤细胞为靶点并通过直接杀伤肿瘤细胞起效,但多数肿瘤可产生抗药性,导致这些药物仅在短期内产生抗肿瘤效应,治疗获益有限,属于授之以“鱼”;肿瘤免疫治疗是以免疫细胞(T细胞)为靶点并通过增强抗肿瘤免疫反应发挥肿瘤治疗作用,可带来长期的持续的临床获益,属于授之以“渔”。

大量数据均显示CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂单药及联合应用均可大幅提高肿瘤患者生存率,但带来持续显著获益的同时也可能引起眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌等多个系统的免疫相关不良反应:

 •大多数irAE属于轻至中度,偶尔也会发生危及生命的irAEs;

 •皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见;

 •心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生,但相对少见。

免疫检查点抑制剂所引起的irAEs与传统化疗所引起的不良反应存在本质差异。化疗相关不良反应通常为非特异性的,而在某些情况下是特异的;发生模式具有呈剂量依赖和周期依赖特点,化疗周期越多毒性越严重且越频繁;以及呈相加或协同性的特点,联合多种不同化疗药物毒性越严重。其毒性通常在停药后可恢复。irAEs主要是因为激活的免疫系统不仅作用于肿瘤,还作用于身体其他组织而诱发;发生模式呈剂量依赖性,但非周期依赖性,可能需要停药并给予治疗。故而,irAE多延迟发作且持续时间较长,可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内,医生在患者随访时需要特别关注。

一项共纳入了20项随机对照研究,包含10794例患5种不同肿瘤的患者的结果显示:与化疗相比, PD-1/PD-L1抑制剂发生不良事件的风险中致停药的irAEs↓58%、3-5级irAEs↓61%、任何级别irAEs↓52%。

此外,多项研究结果均显示不同检查点抑制剂的irAEs发生率和毒性谱存在差异:

不同检查点抑制剂的irAEs发生率:

CTLA-4抑制剂所有级别的皮疹和高级别结肠炎发生率显著高于PD-1/PD-L1抑制剂。

不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱:

CTLA-4抑制剂:肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤瘙痒更常见,PD-1抑制剂: 肺炎、肌痛、甲减、关节痛和白癜风更常见。

不同检查点抑制剂的致死性irAEs毒性谱:

• CTLA-4抑制剂:结肠炎最为常见;

• PD-1/PD-L1抑制剂:肺炎、肝炎最为常见;

• CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂:结肠炎、心肌炎最为常见

总结:

• 免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时,也可能引起一系列免疫相关不良反应(irAEs);

• 免疫检查点抑制剂所引起的irAEs可累及多个器官,总体发生率较化疗低,耐受性良好;

• 在不同免疫检查点抑制剂中,CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂毒性谱有所差异;

• 免疫检查点抑制剂联合治疗可能导致irAEs发生率增加和发生时间提早。

免疫检查点抑制剂毒性管理策略

临床试验治疗过程出现的免疫检查点抑制剂是毒性反应,需要特殊关注,且如何进行毒性管理要在方案中明确。免疫检查点抑制剂的毒性反应在人体几乎所有的器官系统都可能发生,而且每个大类还可继续细分,其中皮肤毒性、胃肠毒性、内分泌毒性、肺毒性及骨骼肌毒性相对较为常见,但每一类免疫检查点抑制剂的毒性反应管理基本上是大同小异。

免疫检查点抑制剂的毒性反应治疗之前需要明确监测原则,首先需要了解患者的基本情况、相关病史及进行影像学检查和血常规检查等,再按照一定的频率进行定期监测和评估。图片1.png

几乎所有的输液产品都存在输液反应,免疫抑制剂产生的输液反应不是杂质诱发的,而是免疫反应导致的,具有反应迅速的特点,具体的治疗和管理原则如下:

皮肤irAE中以斑丘疹最为常见,根据面积大小进行分级,具体的治疗和管理原则如下:图片3.png

胃肠道不良反应是最常见的irAE之一,不仅常见于免疫检查点抑制剂,还常见于化疗药和靶向治疗药物,其中以腹泻和结肠炎最为常见:图片4.png

肝脏不良事件较为常见,多种药物均可能引起转氨酶升高,主要分为转氨酶升高、无胆红素升高及转氨酶升高>1级、胆红素1.5*ULN 两种情况考虑:图片5.png

图片6.png

胰腺不良事件的管理需要注意两种情况:一种是淀粉酶/脂肪酶升高(无症状),这一种情况临床较为常见;另一种是评估为急性胰腺炎:为具有急性胰腺炎症状体征者提供标准化的医疗护理,包括住院、积极的液体补充和镇痛。图片7.png

图片8.png

内分泌irAE中高血糖较为多见,具体的治疗和管理原则如下:图片9.png

肺部不良事件也是常见的irAE,也是较为危及的irAE,其中多表现为肺炎,多可见肺实质的局灶性或弥漫性炎症(通常在CT图像上识别为磨玻璃样混浊影)。图片10.png

相对上述较为危急的irAEs,肌肉骨骼不良事件危急性相对较低:

图片11.png

综上,轻度的irAEs一般而言是可以继续应用的;中度irAEs需要暂停并观察和治疗,如果转轻可以继续使用,如果加重就需要永久停用;重度irAEs一般需要停用免疫抑制剂。

免疫抑制剂治疗总结:

•皮质类固醇是大多数与免疫治疗相关irAE的主要治疗方法。

a) 一般来说,皮质类固醇早期干预是免疫相关毒性管理的关键。

b) 尚无证据显示使用皮质类固醇治疗irAE可降低抗肿瘤疗效。

c) 在没有既往输注反应或同步化疗等特殊指征的情况下,考虑到在预防情况下可能会降低免疫治疗的有效性,因此不推荐常规使用皮质类固醇预处理。

d) 类固醇逐渐减量可能需要更长时间(>4周,有时6-8周或更长)以预防irAE复发,特别是肺炎和肝炎。

•抗TNFα药物(如英夫利昔单抗)在治疗免疫相关性结肠炎和炎性关节炎方面特别有效。

免疫治疗再挑战一般原则:

•在显著的irAE后考虑重启免疫治疗时要谨慎(谨慎!谨慎!重要的事情说3遍!)。当重启免疫治疗时应进行密切随访,监测复发症状。

1. 如果再挑战且毒性复现,则永久停止此类免疫治疗。

2. 再挑战之前评估患者的肿瘤情况。如果治疗取得客观疗效(完全或部分),由于毒性再现的风险,重启免疫治疗可能是不可取的,需要与患者讨论重新开始免疫治疗的风险/收益。

•免疫治疗诱导的重度irAE情况下,通常需要永久停止这类免疫治疗,而在中度irAE情况下,可能需要停止该类免疫治疗。例如,患者在含伊匹单抗方案中曾出现3或4级毒性,则后期治疗可考虑在消除早期毒性后给予PD-1或PD-L1单药治疗。

•除了某些情况外,2级irAE可考虑在消退为≤1级时恢复免疫治疗。

•由于irAE暂停免疫治疗后,重启免疫治疗前需要咨询相应器官专家的意见。

问答环节

1.Q:为什么AE的严重程度分级使用轻、中、重,而不是应用CTCAE分级?

A:上述免疫抑制剂毒性管理参考的是美国的一个指南:“NCCN肿瘤学临床实践指南:免疫治疗相关毒性的管理”,轻度对应CTCAE 1级,中度对应CTCAE 2级,重度一般对应CTCAE 3-4级。

2.Q:FIH试验中,免疫相关不良反应是否放到DLT的标准中?

A:一般情况下,轻度的irAE不需要放到DLT,但不同系统的irAE情况是不一样的,例如,轻度的皮肤不良事件一般是不需要放到DLT的,但轻度的胰腺不良事件可能需要放到DLT的,还需要针对不同的器官和不同的标准来综合判断是否列入DLT。

3.Q:不少病友反映服用了国产乳腺癌PD-1出现滑膜炎和血糖异常,请问这是普遍现象?美国的阿特丽珠单抗PD-L1好像副作用不是太大?

A:滑膜炎不见得,发生滑膜炎的情况不大多,但血糖异常是可能会出现的,内分泌不良事件中甲状腺功能异常最为多见,尤其是甲减。

4.Q:如果PD-1和CTLA-4联合临床试验,出现垂体炎等CTLA-4易发生的不良反应,能否评价垂体炎与PD-1的相关性为可能无关?

A:不能一概而论,如果不能绝对排除相关性的话不能判断为无关,还需要看是否符合方案中将可能无关是否归为无关的情况,如果归为无关的情况是不合适的,尽管CTLA-4出现垂体炎发生率较高,但PD-1也存在一定的垂体炎发生率,两种药物均可能引起垂体炎,没法完全排除PD-1的可能性。

5.Q:免疫检查点抑制剂使用后因出现2级irAE暂停给药,恢复后又再次出现2级irAE,需要永久停药吗?

A:原则是永久停药的,但该情况还需要根据相关医学专家,根据患者的风险获益进行评估和综合考虑。

本次讲课主要分享了免疫检查点抑制剂引起的全身多个系统的毒性反应及其治疗原则。直播过程中互动踊跃,观众与翟红霞医生聚焦热点问题进行了讨论,本次直播课 ,受创新研发界和产业界的高度关注,春天大学云课堂也将继续脚踏实地、不懈开拓,全力以赴,锐意创新为行业同道呈现更为实用、更丰富的高品质直播课程!希望能够为临床应用和药物开发提供帮助。