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春天大学云课堂系列1:创新药研发过程中绕不开的毒性那些事-心脏毒性课程精彩回顾

  • 时间:   2020-06-05      
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春天大学云课堂从3月10日-5月17日陆续针对创新药研发过程中绕不开的毒性那些事-心脏毒性进行了“抗肿瘤药物心脏毒性”、“从抗VEGF,抗Her2单抗的心脏毒性管理到中国biosimilar药物的临床开发”、“抗肿瘤药物、创新药研发中风险的管理”、“通过ECG发现评估心脏毒性:QT间期延长和QT相关临床监测和评估”及“新药研发过程中心脏安全性临床评价—QT间期延长评价”共计5个主题分型,小编在此对5次课程的精华内容进行了整理。

第1期   

春天大学云课堂邀请到了中国人民解放军总医院第四医学中心心血管内科副主任医师、北京春天医药科技发展有限公司医学发展中心医学总监翟红霞老师,进行“关注抗肿瘤药物的心脏毒性”的主题分享。心血管系统疾病与肿瘤常常并存,每年导致死亡人口占全世界死亡人口的2/3以上,而肿瘤患者治疗过程中 CVD 导致的死亡是除去肿瘤原因外所有死因首位原因,对肿瘤幸存者的长期随访中,也可观察到心血管并发症的发生率远高于对照组。

分子靶向治疗和免疫治疗已成为现代肿瘤治疗的主要方法,依据药物所致心血管损伤是否可逆,可将抗肿瘤药物划分为 I 型及 II 型抗肿瘤药物:第1讲图片1.png       不同的抗肿瘤药物常见的心脏不良事件也存在差异,其中心肌功能障碍和心力衰竭是最受关注的心血管不良事件,具有发生率高、预后差及心脏毒性临床表现时间点差异大的特点。第1讲图片2.png

蒽环类药物心脏不良反应可为急性、早期或晚期,发生率高,还可能引起不可逆心脏损害,进而影响预后,但若能够及早给予治疗,患者心功能多能会较好的恢复。

抗Her2靶向治疗药物中曲妥珠单抗联合蒽环类药物心脏毒性很高,但与蒽环类药物不同的是曲妥珠单抗的心脏毒性通常在治疗过程中表现出来且常不被认为与累积剂量有关,拉帕替尼、培妥珠单抗和T-DM1等其他类型抗Her2靶向药物的心脏毒性风险也与曲妥珠单抗相似。

VEGF抑制剂贝伐珠单抗可导致可逆或不可逆的心脏副作用,还可引起高血压,发生率高,潜在地影响心脏功能需要临床使用过程中特别注意。

心脏毒性的早期检测和对症治疗对保护患者安全尤为重要,现阶段主要分为3类方法:

(1)对心血管危险因素进行仔细的基线评估,包括临床病史、心功能检查和基线测量;

(2)心脏影像学检查:心电图,超声心动图、心脏核成像、心脏磁共振;

(3)心脏生物标志物:利钠肽:(BNP)、肌钙蛋白(TNT、TNI)。第1讲图片3.png  根据具体的心脏毒性类型:冠心病、心律失常、QT间期延长、高血压、血栓栓塞性疾病的临床特点对其逐一分析。最后,肿瘤的治疗过程中需要特别注意平衡肿瘤和心脏毒性,进而保证患者能够获得最大的临床获益。

  第2期

春天大学云课堂邀请到了北京春天医药科技发展有限公司医学发展中心总经理姬巍博士,进行“从抗VEGF,抗Her2单抗的心脏毒性管理到中国biosimilar药物的临床开发”的主题分享。姬巍博士首先介绍了抗肿瘤药物的心脏毒性种类并以因心脏毒性增加而停止的MAIN 研究为例强调了药物临床研发过程中心脏毒性管理的重要性。

中国生物类似药研发管线数量已高居全球第一,以贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗的研发最为火热。  贝伐珠单抗

贝伐珠单抗最早于2004年FDA获批上市,而中国则是在2010年正式批准贝伐珠单抗上市,目前,NMPA批准的贝伐珠单抗的适应症是转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。FDA已经分别于2017年9月和2019年6月批准了2种贝伐珠单抗的生物类似药上市,并以辉瑞的Zirabev(PF-06439535)在NSCLC的III期研究为例进行了分析,结果显示Zirabev与贝伐珠单抗在疗效和安全性方面均具有相似性。

目前,NMPA对贝发珠生物类似药的设计要点主要有3个参考:2017年CDE网站发布的《贝发珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审批的考虑(征求意见稿)》、2019年夏琳老师在CSCO年会CDE专场的“生物类似药审评CDE考量”报告和CDE周明老师2019年中国临床药理学的文章《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑》,文章中对PK比对、研究人群选择及相关考虑均进行了细致描述。截至目前,中国贝伐珠单抗的生物类似药“安可达”已获批上市。       曲妥珠单抗

曲妥珠单抗最早于1998年FDA获批上市,而中国则是2002年正式将曲妥珠单抗单抗获批上市,目前,NMPA批准的曲妥珠单抗的适应症是转移性乳腺癌、乳腺癌辅助治疗和转移性胃癌。目前,FDA已经陆续批准了5种曲妥珠单抗生物类似药。

目前,NMPA对曲妥珠生物类似药的设计要点的主要参考文件是2017年CDE网站发布的《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审批要点考虑(征求意见稿)》。       利妥昔单抗

利妥昔单抗最早于1997年FDA获批上市,而中国则是于2000年正式批准利妥昔单抗上市,目前,NMPA批准的利妥昔单抗的适应症是复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤、未经治疗的CD20+ III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤和CD20+弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤。FDA已经分别于2018年11月和2019年7月批准了2种利妥昔单抗的生物类似药上市。

目前,NMPA对曲妥珠生物类似药的设计要点考虑的文件主要是2017年CDE网站发布的《利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)》。中国已经有利妥昔单抗的生物类似药“汉利康”获批上市,这也是NMPA批准的第一个由中国研发的生物类似药,弥补了中国生物类似药的空白。  最后,姬巍博士对中国抗肿瘤药物的Biosimilar(生物类似药)的开发进行了总结,CDE的相关审评考虑要点中均对PK对比研究和有效性对比研究的关键点进行了分析,这也为抗肿瘤生物类似药的开发提供了技术指导。

第3期

春天大学云课堂邀请到了北京春天医药科技发展有限公司PV负责人于琪翃老师,进行“抗肿瘤药物研发中风险的管理”的主题分享。

风险管理 (risk management) 是一系列药物警戒行动和干预措施,并评价这些干预措施的效果。旨在识别、评价、预防和减少药品相关风险;是对整个产品周期全面和持续降低风险的过程,旨在实现效益风险最优化。

法规对风险管理的要求有哪些?

国际上最早的风险管理法规可追溯到从2002年美国的PDUFAIII开始直至2014年欧盟GVP的Module V。  欧盟的风险管理法规、指南要求:

•法律要求:Volume 9A

•2005年11月颁布风险管理计划(RMPs)的要求;

•2013年发布的欧盟风险管理计划的最终的模板。

•2014年GVP Module V 2014风险管理系统

美国的风险管理法规:

(1)FDA 2005年3月发布的风险管理指南

•上市前风险评价(Premarketing Risk Assessment)

•良好的药物警戒实践和评价(Good pharmcovigilance practices and assessment)

•风险最小化行动计划(Risk minimization action plan,RiskMAP)

(2)2008年3月风险评价和减小策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies,REMS)

中国对肿瘤药物、创新药的风险管理要求:

2018年9月13日CDE公布了《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》,该文件分别从目的、范围和一般考虑3个方面对抗肿瘤药物NDA时RMP的撰写提供了指导。

是否需要准备风险管理计划?

通常情况下创新药的上市许可(指新的化学药)、仿制药或生物类似药,其原研药存在确定的风险及与批准上市时存在重大的变更时均需要准备RMP;此外,在产品生命周期的任何阶段均药监当局均可能需要申办方准备RMP。风险管理计划根据上市前和上市后可以分为两类,准备过程中需要关注药物风险的影响因素,风险管理过程中需要从数据收集、识别及分析、评估、选择及计划、执行再进一步的数据收集的闭环中开展。  风险管理的主要内容有哪些?

风险管理的主要步骤分3步:

•安全风险的描述:总结重要的可识别的风险、潜在风险、缺失的信息;

•药物警戒计划:根据常规的PV监测发现需要特殊关注的安全风险;

•风险最小化措施:是否需要额外的PV行动, RMP评估措施的效果。

安全风险的描述:

安全性描述是药物警戒计划和风险最小化措施的基础,可分为未知和已知的风险,根据药物信息、AE信息、使用人群信息及疾病和流行病学信息等又可细分为:重要可识别的风险(有足够的证据证明药物和事件之间的因果关系)、重要的潜在的风险(不良事件与药物存在可疑的关联,但缺乏足够的证据证明其因果关系)和重要的缺失的信息(对药物的认识尚不足,如安全性、特殊人群。但是其临床有重要意义然而缺乏研究数据)。

药物警戒计划:

药物警戒计划可分为常规的药物警戒活动和额外的药物警戒活动并需要根据具体的问题拟定风险管理方案。  风险最小化措施:

常规的风险最小化措施主要分为法律状态、包装规格、产品说明书、宣传材料及说明书等,额外的风险最小化措施有销售渠道的控制、知情同意及患者的监测等。进行风险最小化措施首先需要从可行性和有效性2个方面对风险管理活动进行评估,在风险管理过程中通过不断地评价措施、依据评价结果改进措施、评估风险获益比等实现风险最小、获益最大的目标。

第4期

春天大学云课堂邀请到了阿斯利康制药有限公司美国药物安全负责人赵子贤博士,进行“通过ECG发现评估心脏毒性:QT间期延长和QT相关临床监测和评估”的主题分享。

了解什么是QT间期延长以及其临床意义是QT间期延长和QT相关临床监测和评估的基础:QT间期延长在临床开发中是一个极其重要的监测指标,因为它可能导致室性心律失常,包括室颤和尖端扭转型室速(Torsade de Pointes,TdP),是引起患者猝死的重要原因。

诱发QT间期延长的因素和机制较多,例如Block of repolarizing K+ currents(outword)、Stimulation of IGa/Na(inward)导致Early afterdepolarizations(EAD)(extra beat)进而出现Torsade de pointes(TdP)。此外,QT间期延长对临床结局具有较大影响,例如心室的不正常频率(室颤等),尽管现阶段关于QT间期延长与TdP的风险关系尚未完全明确,但现已明确>500ms的QTx和>60ms的QTc增加可能增加患者TdP的风险。从1990-2010间已有多种药物因QT间期延长和TdP致使的心脏毒性而退市,需要临床研发过程中特别注意。

QT间期延长以其相关的临床风险的监测和管理

ICH S7B(动物和细胞实验非临床的评估)和ICH E14(人体实验)作为监管机构的指导原则对如何做、怎么做QT间期延长的评估以及相关标准是什么进行了相关描述,而且QT间期延长及其相关的临床风险的监测和管理贯穿于非临床研究的动物实验至NDA上市的整个过程。

ICH S7B和ICH E14中描述了QT间期延长评估的具体研究,例如TQT研究及其结果的临床意义以及cQT的分析评估方法等。通过动物实验和临床试验对药物的QT期间延长及潜在致心律失常作用进行系统的评估是至关重要的一环,它甚至可能决定产品的临床开发是否成功。近年来,Concentration response modeling of QTc成为药物研发中评价QT间期延长的更为有效的方法。因此在药物研发过程中制定相应的研发和监管策略,对致QT间期延长药物尤为重要。

QT间期延长临床试验评估完成后需要将相关结果递交监管当局,其中研究设计、ECG质量、样品量大小等均是需要递交的材料关键点,后续还需要根据具体评估结果的阳性和阴性指导后续的研究。

尽管QT间期延长与TdP没有100%的相关性,监管当局会根据具体结果进一步的讨论和分析。然而归根到底心率失常才是临床评估的不良反应,但心律失常发生率较低,无法很好地依靠临床研究评估,因而QT间期延长作为心率失常评估的一种替代指标在具体QT间期延长/TdP的临床评估中还需要考虑不可改变的风险因素及潜在可改变的风险因素。  监管机构会针对临床前和临床数据总体情况决定QT间期延长药物是否能够上市及说明书如何体现进行总体分析:  最后,赵老师总结了进行潜在存在QT间期延长评估研究的具体建议,为药物临床试验、新药研发行业人员提供了指导思路。  第5期

春天大学云课堂邀请到了北京大学第三医院药物临床试验机构主任李海燕老师,进行“新药研发过程中心脏安全性临床评价--QT间期延长评价”的主题分享。李老师结合相关指南和临床经验主要介绍了QT/QTc间期延长评价指南、全面QT试验(Thorough QT Study,TQT)、强化QT试验(Intensive QT study,IQT)及QT/QTc间期延长临床评价策略4个方面的内容。

QT/QTc间期延长评价指南

QT间期延长是增加心率失常风险的重要因素之一,在过去几十年中FDA因为QT间期延长和Torsade de pointes而撤市了多种药物,这也为临床药物的研发敲响了警钟,现阶段关于QT/QTc间期延长评价指南主要是ICH S7B和ICHE14,两种指南分别从非临床研究和临床研究两个角度提出了关于QT/QTc间期延长评价的指导。

全面QT试验(Thorough QT Study,TQT)

ICH E14中有关于TQT 研究设计的详细介绍,其是一个随机-双盲-安慰剂和阳性药物对照4臂交叉的研究(William设计),而目前关于QT correction formulae主要是参考Bazett和Fridericia。

现阶段QT间期延长评价SAD/MAS/TQT研究的数据方法主要采用描述性分析方法,而QT(TQT)间期研究期间(交叉研究设计)可依靠相关公式进行数据分析:

强化QT试验(Intensive QT study,IQT)

药物潜在的心律失常有必要进一步更深层次地强化了解和评估,ICH E14/S7B指南均对相关的评估试验的成功和限制有相关描述,E14发布后多次更新了相关问答文件,对临床研究的QT间期延长评估考虑进一步明确,其中也包含了当下的FDA政策和考虑。

QT间期延长的评估贯穿于药物研发过程中非临床和临床I期、II期、III期直至上市阶段,其中QT间期延长评估研究的设计至关重要,需要考虑多种因素,FDA也针对QT间期延长的评估发布了多个指导原则。

       QT/QTc间期延长临床评价策略

QT 间期延长种族差异性研究是重要的QT/QTc间期延长临床评价策略之一,其中关于健康志愿者和患者人群的研究需要分别考虑:

在健康志愿者

•SAD/MAD 研究;

•简化 TQT研究: 4 组交叉设计;

•2 组 (治疗剂量;大于2倍超治疗剂量;安慰剂);

•3组 (治疗剂量;大于2倍超治疗剂量;安慰剂;莫西沙星)

仅在患者人群(如肿瘤)

•SAD/MAD研究

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