抗肿瘤药物临床试验质量控制体系的建立_北京春天医药主页

抗肿瘤药物临床试验质量控制体系的建立

2018-01-17

          恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的严重疾病之一,WHO报告显示恶性肿瘤的死亡人数已超越心血管疾病,位居首位。第 3 次全国死因调查结果表 明恶性肿瘤已经成为我国居民的第一死亡原因。发达国家每年投入巨资支持抗肿瘤新药的研发,这类药物的临床疗效及安全性验证,主要是基于高质量、规范化的抗肿瘤药物临床试验。我国的药物研发还处于仿制为主的阶段,虽开展了一些临床试验,但研究水平与发达国家相比仍存在差距。近年来,我国也参加了许多大型、国际多中心随机分组试验以及新药的早期研发,临床研究全球化已经成为刻不容缓的趋势。抗肿瘤药物临床试验与其他临床试验相比具有一定的特殊性,受试者选择范围较窄,风险高,试验设计复杂。目前我国临床试验质量控制还存在一些问题,如何保证试验的质量,对申办方和研究者来说都是一项艰巨的任务。既往已有关于如何建立药物临床试验质量控制体系的文献报道,但作者未见关于抗肿瘤药物临床试验质控体系的研究。我院自 1999 年获得药物临床试验资格以来,一直 致力于抗肿瘤药物临床试验质量体系的建立和完善。我们结合实际工作经验和试验特点,参考国家相关管理规定和 《药 物 临 床 试 验 管 理规 范》 (GoodClinical Practice,GCP),逐步探索出适合抗肿瘤药物临床试验的质量控制体系。该体系基于临床研究团队、机构质控小组和机构办公室 3 方面的协作,以保证临床试验质量 。

1 、临床专业组

       主要研究者对临床试验的质量承担主要责任。在我院开展的临床试验项目,主要研究者要具备高级职称,具有医学领域丰富的专业知识和经验,参加过GCP法规培训,并取得培训合格证书,严格按照 GCP及国家有关法律、法规组织实施药物临床试验。主要研究者在试验启动前审核试验方案,知情同意书和CRF表等,并负责对研究组成员进行该项目的试验前培训。在试验项目启动后,接受申办方的监察或者稽查、机构质控人员对该项目的核查以及药品管理部门的稽查和视察。

2 、机构质控小组

        由机构主任任命具有一定工作经验、经过GCP培训、参加过新药临床试验且不直接涉及该项试验的医务人员组成临床试验质量控制小组。质控小组对试验项目的质量实行全程质控 。

2.1 早期质控    

       在第 1 例受试者成功入组后,质控人员对该项临床试验进行入组阶段的早期质控核查。核查内容主要包括知情同意书签署和受试者入组符合方案要求。由于抗肿瘤药物临床试验的特殊性,只有在标准治疗失败或复发的时候,患者才可以考虑参加抗肿瘤药物的临床试验,所以抗肿瘤药物试验方案中对受试者入组和排除标准要求非常严格。再者,第 1 例受试者入组是否符合方案要求检验了研究者对于试验方案的把握程度。

2.2 中期质控

        在入组受试者例数达到方案规定的50%后,质控人员对该项临床试验进行中期质控核查。核查内容主要包括:知情同意书签署,抽取30% CRF表进行数据溯源,有无方案违背,核查试验药品管理记录,严重不良反应(seriousadverse effect,SAE),上报及时,无漏报不良反应(adverseeffect ,AE)等。由于受试者的基础状况一般比较差,再加上抗肿瘤药物往往伴随着较严重的不良反应,较容易出现AE和SAE现象。抗肿瘤药物试验方案较其他种类的临床试验更为复杂,而且试验周期教长,所以要特别注意方案违背情况。

2.3  终期质控    

        在最后 1 例受试者完成试验并出组后,本中心即将关掉之前,质控人员对试验项目进行终期质控核查。本试验过程中涉及到的所有文档进行核对;对本试验完成的病历报告表(case report form,CRF)与各种检查报告、住院病历或门诊病历记录的一致性进行核对 ;对SAE报告进行核查;对既往的监查报告发现的问题进行跟踪。

       每次质控核查,质控人员均需填写《核查记录表》,根据核查情况整理生成《质控核查报告》,针对核查发现的问题与研究者面谈并督促其整改,并要求研究者填写《反馈复核表》,质控人员跟踪问题直至解决,至此一份完整的质控文档产生,并经由主要研究者,研究医生,机构办公室主任和质控人员四方签字方可生效。未完成终期质控的试验项目,不予以签署分中心小结和试验总结报告等文件 。

3、机构办公室

       机构办公室在整个质量控制体系中居于领导地位,通过建立并完善相关制度,针对参与临床试验的人员进行培训,对临床试验的档案按照国家相关法规进行管理,以及对临床试验项目实现从立项到完结的全流程管理,使试验过程符合GCP要求,保证临床试验数据资料的真实性和可靠性。

        参考国家临床试验相关法规,并结合我院临床试验实际工作情况,机构办公室建立临床试验管理制度和标准操作规程(SOP),如档案管理标准操作规程,质控标准操作规程等。并将其发布到医院各个临床试验相关科室,做到临床试验中的各个环节有规可依。组织相关人员学习临床试验管理制度和标准操作规程。在使用过程中,根据实际工作情况不定期对SOP进行修订更新。

        采 取 报 销 培 训 费 用 办 法 ,鼓 励 我 院 医 务 工作员参加抗肿瘤药物GCP培训。在过去的10年内,我院共有491位医务人员参加GCP培训并取得证书。不定期邀请国内相关领域专家采用现场授课的方式对我院临床试验研究人员进行培训。机构办公室还要求在试验启动前,由专业负责人或项目负责人会同申办单位对项目研究团队成员进行GCP知识的培训及针对性的试验方案内容解析,知情同意签署,试验资料填写以及试验用药品管理等标准操作作规程的学习,确保临床试验顺利开展和实施 。

       从项目立项开始,到试验的完结,做好每一个环节的监督工作。立项时,审核立项资料、申办方资质、研究者资质和试验协议;进行中,制定质控计划并对质量控制工作进行监督;完结时,保存文档资料,审核完结报告等 。

4、存在的问题

       虽然针对临床试验环节可能出现的问题,我们加强了管理和指导,并对研究人员进行了培训,但在实际工作中还是发现了部分问题。

4.1  知情同意书

       我们针对知情同意书的签署制定了严格的标准操作规程并对参与研究人员进行培训,但还是发现以下问题:研究联系方式未填写;受试者的联系方式未填写;部分受试者未受过教育,由亲属代签,但没有注明委托人和受试者关系;知情同意书上研究者和伦理委员会的联系方式未写明;知情同意书版本不正确。由于抗肿瘤药物试验周一般为3~5年,知情同意书版本可能会更新,很多项目从试验开始到试验结束知情同意书会更新2个甚至更多个版本,未出组的受试者必须重新签署新版知情同意书 。

4.2 方案执行

       抗肿瘤药物临床试验设计较其他试验更为复杂,考虑到参加临床试验的受试者一般为现行治疗无效或失败,为避免既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药,在受试者入选和排除方面的要求非常严格,需要究者对试验方案非常熟悉。再者监测抗肿瘤药物的毒性反应是每个抗肿瘤药物试验的重要目的,所以几乎所有方案都要求受试者每周复查血常规和血生化,通常根据试验药物的特点,还会增加其他指标,如肌钙蛋白、凝血功能等。较之其他药物,抗肿瘤药物的疗效观察指标多且复杂,而且存在许多不确定因素。如果受试者无法做到高度配合会发生方案违背。再者,由于肿瘤用药的复杂性以及药品保存的特殊性,如某些药品要求-20℃或则更低温度保存,药师的参与也会带来方案偏离。

4.3 数据溯源

        原始数据可溯源是临床试验数据真实性的重要标志,没有记录就表示没有发生。在CRF统计分析报告及临床试验总结中出现的数据均应有最原始的纸质或电子资源支持,并确保数据的完全一致。医院的HIS系统记录,研究者签名的病历和用药处方,医院出具的化验单和报告单,以及中心实验室的报告均可视为原始资料 。溯源过程中,要特别对未进行的检查项目及出现的异常数据进行合理解释,并得到研究者及机构认可。

       新的质控体系实施以来,通过对临床试验过程加强监督,对质量层层把关,对管理制度进行改进,我院的临床试验质量得到了很大的提高。在我院进行的国际多中心抗肿瘤药物临床试验的数量在过去5年内有了大幅度的增长,临床试验的质量也得到来自申办方和监督部门的认可。现行的质控体系需要随着实践经验进一步优化,努力消灭质控监管过程中的“真空”环节,争取做到试验的每一步都有规范可依,每一步都能监管到位,进一步提高抗肿瘤药物临床试验的质量,促进临床试验过程规范化,保证试验数据可靠,保障受试者的权益 。

作者:赵淑华  江旻  北京大学肿瘤医学医院暨北京市肿瘤防治研究所国家药物临床试验机构)

出处:中国新药杂志