马兜铃酸致肝癌?CFDA回应了!_北京春天医药主页

马兜铃酸致肝癌?CFDA回应了!

2017-12-04

 马兜铃肝癌CFDA回应了!

美国《科学转化医学》杂志10月中旬发表的一篇封面论文,引起业界对马兜铃酸与肝癌相关性的热议和关注,该研究作者来源于新加坡和中国台湾,他们认为,马兜铃酸及其衍生物与肝癌之间存在着“决定性关联”。对此,国家食品药品监督管理总局(CFDA新闻发言人表示,马兜铃酸安全性问题,直接关系公众健康,关系中医药事业发展;鼓励科学界进行研究和探讨将进一步加强监管,对上市的含马兜铃酸产品进行专项检查,加强检验检测,严厉打击违法生产、经营行为。

CFDA回应

1、马兜铃酸具有明显肾毒性,是否与肝癌有直接关系,尚无直接有力的数据支撑

马兜铃酸具有明显肾毒性,可造成肾小管功能受损,甚至存在引发肾癌的风险。2002年,世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构将马兜铃酸列为一种潜在的致癌物质,2012年将其列入I类致癌物质,截至目前列入I类致癌物质的还有黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等共116种

根据流行病学大样本、大数据分析,我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起。是否与马兜铃酸有直接关系,尚无直接有力的数据支撑。

2、不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸

不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸。这些年,美国、英国、德国等国及中国台湾地区均对马兜铃酸采取限用、禁用措施。我国自2003年以来,也已对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施,包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香;调整药材使用部位,将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎,根和根茎几乎不含马兜铃酸;明确安全警示,对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理;制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。采取上述措施后,马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降,未收到直接引发肾癌报告。

3马兜铃科药材有24种,含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种

含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。在魏晋南北朝时期的《药性论》中,就有马兜铃科药材的入药记录,如马兜铃,有"主肺气上急,坐息不得,咳逆连连不可"的功效。

目前,收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种,含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种,具体下表

CFDA提醒患者,药品要严格按照医生处方和医嘱使用,注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性的风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。

4、所有药品生产企业都必须对其上市药品开展持续性研究加强中成药基础性研究

CFDA还表示,所有药品生产企业都必须对其上市药品开展持续性研究,都必须严格履行对不良反应进行监测和报告的责任,并根据研究结果以及不良反应监测情况,采取风险控制措施。所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业,都要对其产品进行安全性评价,限期提供评估结论,逾期未能提供评估结论,要停止生产,注销药品批准文号;有评估结论的,要提出风险控制措施,经药品审评中心审评后,对获益大于风险的修改完善说明书,对风险大于获益的予以淘汰。

CFDA还将加强中成药基础性研究,开展相关药材和中成药使用的流行病学调查,有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析,并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估,研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。

事件起源

 10月18日,美国《科学转化医学》杂志发表封面论文,题为《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》,杂志编辑以“一种草药的黑暗面”为题的简介推荐这项研究。

 

这篇论文通过对肝癌样本的测序分析,发现来自中国台湾的98个样本中78%具有马兜铃酸诱发的突变分子标签,或者说“指纹”。此外,越南26个样本中19%含马兜铃酸“指纹”,而其他东南亚国家的9个样本中56%有马兜铃酸“指纹”。 基于对全世界共计1400多个肝癌样本的分析,研究人员认为马兜铃酸与肝癌之间存在“决定性关联”。他们指出,含马兜铃酸的草药在亚洲尤其中国台湾被广泛使用,但并没有直接说马兜铃酸是当地肝癌高发的原因。 

马兜铃酸“指纹”的发现源于论文作者先前的一篇研究,2013年,通过对几十例与马兜铃酸有关的上尿路上皮细胞癌(UTUC)病例进行全基因组测序,发现马兜铃酸导致的突变数量很多,且突变情况特殊,某个特定基因序列的A:T到T:A突变很多,后经实验验证,也观察到大量A到T的突变,于是认为这是一个“指纹特征”,即马兜铃酸“指纹”。

从逻辑上讲,原因A可以导致结果B,但结果B并不一定是原因A导致的,也就是马兜铃酸能导致特征性突变,肝癌患者出现这种特征性突变,却不能肯定是马兜铃酸导致的。

论文作者回应

论文第一作者、杜克-新加坡国立大学医学院的黄伟在接受媒体采访时表示,这种“指纹”是唯一的,“所有(其他)已知诱变物都不会产生这种标签”。同时,他表示,这些突变更准确地说只是致癌风险因素,不同程度的马兜铃酸暴露怎样增加肝癌风险尚需进一步研究。

各方观点

10月27日,长期从事中医心脑血管疾病和中医药基础研究的中国工程院院士张伯礼等撰文驳斥,称除了马兜铃酸,其他的致癌物也会造成A:T → T:A突变,并不是非马兜铃酸特有的。证据是,1994年英国权威杂志《癌变》(Carcinogenesis)曾发一论文,研究者发现,氯乙烯可以引起类似基因突变,并可引起肝血管瘤乃至肝癌。  

11月1日,科普作家方舟子撰文对张伯礼等人文章逐条反驳,称黄伟等的研究“并不是简单的A:T→T:A突变,而是特定序列模式的A:T →T:A突变”。这一观点排除了氯乙烯引起这种变异的可能性,但却不能排除其他化合物。

对此,北京大学中医药现代研究中心屠鹏飞教授指出,该“指纹”只能说明马兜铃酸能够引起此基因突变,不能说明其他物质或因素不会引起该基因突变。马兜铃酸及其代谢产物与DNA的结合是非常牢固的,不会发生代谢,因此,完全可以通过检测马兜铃酸与DNA的结合物,来确证其所为的马兜铃酸引起肝癌或肾小管癌是否真的由马兜铃酸或其代谢产物引起。但该文没有进行此项检测。

作者在论文中也讨论了这种情况,“强有力的证据表明,我们观察到的突变特征是由马兜铃酸引起的,可能通过化学反应的方式。然而,我们不能排除其他化合物造成这种突变特征的可能性,但是,到目前为止,并没有发现能造成这种突变特征的化合物。”

对此,论文研究团队成员、新加坡国立大学博士史蒂芬在接受采访时表示,“当然我们尚不清楚这种物质(马兜铃酸)与肝癌之间存在多大的必然性,还有待继续研究。”

中国人民解放军总医院肾脏病科、全军肾脏病研究所、肾脏疾病国家重点实验室、国家慢性肾病临床医学研究中心陈香美院士和谢院生教授表示,这篇文章并没有提供马兜铃酸导致肝癌的直接证据,更没有提供中药导致肝癌的直接证据。研究者只是通过全外显子组测序,发现接触过马兜铃酸中药的患者肝癌组织中有较高频度的基因突变,推测肝癌的发生可能与马兜铃酸有关。这里有几个问题需要澄清:① 基因突变不等于癌;② 含马兜铃酸中药-马兜铃酸-基因突变-肝癌的内在联系如何不清楚,尚有待进一步研究。

复旦大学附属中山医院、第二军医大学东方肝胆外科医院叶胜龙教授表示,马兜铃酸是否为肝细胞癌的致癌因素值得深入探讨,有待扩大标本数量,采用相同检测技术,进行多中心、前瞻性对照验证,结合肝细胞癌具体病情进行细致分析,以期获得更准确的结果。同时,需加强马兜铃酸诱导肝癌发生分子机理和致病途径的深入研究,提供更有价值的科学依据。鉴于目前的研究结果,应避免使用含马兜铃酸类药物,重视遗传毒性相关知识的普及,并加强对马兜铃酸类药物更严格的管理。

含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单

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可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单

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整理自国家食药监总局网站、新华网、财经杂志中国医学论坛报